La inmunoterapia es a la vez una realidad y una esperanza. Realidad, porque sus beneficios ya se ven en pacientes con distintos tipos de cáncer que viven más -algunos logran incluso remisiones completas- gracias a fármacos que permiten al propio sistema inmunológico defenderse de los tumores. Esperanza, porque recién empezamos a ver el potencial de esta herramienta. Sus “padres”, el estadounidense James P. Allison y el japonés Tasuku Honjo, fueron premiados hoy con el Nobel de Medicina.
Sus hallazgos, realizados en base a investigaciones iniciadas hace décadas, alumbraron la inmunoterapia moderna, que representa un cambio de estrategia: no se ataca directamente al tumor, sino que se estimula al sistema de defensa del organismo para que actúe contra él. En 2013, la revista Science consideró a este nuevo paradigma el avance científico del año.
El cuerpo tiene mecanismos para defenderse de las agresiones, desde cuadros virales hasta de la presencia de tumores. El problema, en el caso específico del cáncer, es que los tumores encuentran la forma de evadir ese complejo sistema de defensa: lo bloquean, le ponen frenos, y así las células tumorales consiguen proliferar. Es ahí donde entra en juego la inmunoterapia. Allison y Honjo identificaron estrategias para inhibir esos frenos al sistema inmune, lo que dio lugar al desarrollo de medicamentos que hoy se usan en el tratamiento contra el cáncer.
En 1995, Allison fue uno de los científicos que descubrió que la molécula CTLA-4 inhibía la activación de los linfocitos T, los “soldados” del sistema inmunológico, responsables de identificar y destruir a las células tumorales. Su hallazgo abrió paso al desarrollo de “la primera droga inteligente de inmunoterapia, el ipilimumab, aprobado para melanoma en 2010”, sostiene en diálogo con Clarín Matías Chacón, presidente de la Asociación Argentina de Oncología Clínica (AAOC) y oncólogo del Instituto Alexander Fleming. Se trata de un anti-CTLA-4, el primer mecanismo dirigido a estimular la proliferación y activación de los linfocitos T para atacar a las células tumorales.
La segunda etapa de inmunoterapia específica e inteligente fueron los anti-PD1. ¿Cómo funcionan? Bloqueando la unión que le permite a las células tumorales “engañar” a los linfocitos T para que las reconozcan como sustancias propias del cuerpo y no las ataquen. Al bloquear esa unión, se levanta el freno que el tumor le pone al sistema inmune, que recupera su poder de defensa, reconoce al tumor y lo ataca.
“Las dos primeras drogas anti-PD1 fueron el pembrolizumab y el nivolumab. En primera instancia fueron aprobadas para el tratamiento del melanoma. Después, se extendieron a indicaciones como cáncer de riñón, de pulmón. Fueron las tres enfermedades tratadas con muchísimo éxito con estos medicamentos, que al ser muy dirigidos, son muy poco tóxicos para el resto de las células normales”, explica Chacón.
Honjo descubrió que la proteína PD-1, presente en las células inmunitarias, actuaban como un freno al sistema inmune. En la actualidad, los anti-CTLA4 y los anti-PD1 se utilizan combinadas para potenciar la defensa antitumoral y también con las herramientas estándares (cirugía, rayos, quimioterapia) y terapias dirigidas.
“Después de los anti-PD1, se sintetizaron otros anticuerpos monoclonales, que son anti-PDL1. El atezolizumab, el avelumab, el durvalumab son también drogas aprobadas para el cáncer de vejiga, de pulmón como mantenimiento, y de una patología muy infrecuente que son merkelomas, tumores resistentes históricamente a los tratamientos médicos”, precisa el presidente de la AAOC.
“Son medicamentos que tienen una base claramente inmunológica, antitumoral, que sirven para un montón de modelos tumorales -explica-.También han sido aprobados para cáncer de cuello uterino, para tumores de células pequeñas del pulmón, de la unión gastroesofágica, gástricos, de esófago para los que no había novedades hacía unos 40 años. Esto abre un camino no nuevo -porque ya lo conocemos desde hace tiempo-, pero le ha cambiado la vida a nuestros pacientes. Tenemos pacientes con enfermedad metastásica en cada uno de esos grupos que llevan muchos años de sobrevida. Y uno los considera potencialmente curados.”
“La inmunoterapia hizo un cambio radical en la oncología moderna”, enfatiza Chacón. Los mejores resultados se están viendo en melanoma, cáncer de riñón y de pulmón. “Lo primero que se ve es remisiones completas, que antes en este grupo de pacientes no se obtenían. Remisiones parciales (reducción parcial del volumen tumoral) y estabilidad del tumor durante muchísimo tiempo. Y lo que se ve a lo largo de las inmunoterapias es entre un 20 y 30% de pacientes supervivientes a largo plazo, a muchos años. Eso es lo que cambia radicalmente la historia de la oncología. Porque en oncología, todo lo que sirve en enfermedad avanzada, después se traslada a pacientes con enfermedad localizada. Y ya lo estamos viendo.”
Coincide Federico Prada, director de Biotecnología y Bioinformática en UADE: “La inmunoterapia contra el cáncer es una realidad. Existen muchos reportes de pacientes curados. Hace unos años esto era una utopía”. No obstante, resalta que a pesar del éxito, no todos los pacientes responden a estas terapias. “Es necesario seguir avanzado en mejorar las herramientas moleculares que permiten reactivar la respuesta inmunológica del paciente. Asimismo, muchos grupos de investigación (nacionales e internacionales) se esfuerzan por encontrar la mejor combinación de fármacos que permita aumentar el porcentaje de pacientes respondedores. No todos los mecanismos de escape tumoral están gobernados por las moléculas descriptas los trabajos de los científicos galardonados con el Nobel. Sin dudas, en los próximos años, veremos aparecer nuevas y novedosas estrategias biotecnológicas que nos permitirán acercarnos a la solución de este problema de salud tan importante para nuestra sociedad”, afirma el especialista, que formó parte del equipo de investigadores del Laboratorio de Terapia Molecular y Celular del Instituto Leloir.
“La inmunoterapia ha dado lugar a medicamentos que hoy en día le salvan la vida a una gran cantidad de pacientes y les genera una respuesta duradera a pacientes con melanomas, cáncer de piel, cáncer de pulmón, tumores gástricos, tumores genitourinarios, de cabeza y de cuello”, señaló el argentino Gabriel Rabinovich, referente mundial en la investigación de inmunoterapias contra el cáncer, en diálogo con la agencia Nex Ciencia. “Con estos tratamientos se benefician entre un veinte y un treinta por ciento de los pacientes, lo cual es muchísimo -añadió el profesor de esa casa de estudios, investigador del Conicet y miembro de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos-. Además, en esos pacientes que se benefician, la respuesta es sostenida en el tiempo y duradera.”
En la actualidad se está trabajando intensamente en desarrollar biomarcadores que permitan predecir con mucha más precisión qué pacientes se beneficiarán con las diferentes terapias.
“La revolución de la inmunoterapia llegó para quedarse y será el mejor tratamiento que tendremos. Pero por ahora solo vemos la punta del iceberg”, decía en una entrevista con Clarín Josep Tabernero, presidente de la Sociedad Europea de Oncología Clínica (ESMO).
“El camino está abierto. El mensaje más esperanzador para los pacientes es que, lo que no tenemos hoy con certeza, probablemente esté mañana. Por eso no se deben perder nunca las esperanzas”, concluye Chacón.